Adv Sci | 丁秋蓉等团队解码硒的保肝密码：发现硒蛋白H-PPARα轴调控脂肪酸氧化，防治代谢性脂肪肝
时间：2026-03-16 17:20:21 来源：金沙贵宾3777线路检测中心 已阅：0次
本文转载自微信公众号“iNature”(ID:Plant_ihuman)硒是一种必需的微量元素，其失调与多种疾病风险相关;然而，其在肝脏代谢中的具体作用仍然模糊不清。2026年2月8日，中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉、山东第二医科大学韦余达、南京大学江春平共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Selenoprotein H Functions as a PPARα Coactivator to Link Selenium Homeostasis to Hepatic Lipid Metabolism and Protect against Steatohepatitis”的研究论文。本文阐明了一种对肝脂稳态至关重要的新型硒-硒蛋白H（SELENOH）-PPARα信号轴。研究首先发现在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者及小鼠模型中，硒蛋白整体翻译受损是其核心特征。膳食补充硒以及通过基因手段恢复硒蛋白合成均能减轻MASH病变，证实二者存在因果关系。通过靶向筛选，研究确定SELENOH是调控肝脏脂肪酸氧化（FAO）的关键保肝硒蛋白。与经典硒蛋白的氧化还原功能不同，SELENOH作为核受体PPARα的支架共激活因子发挥作用。SELENOH与配体激活的PPARα结合，介导PPARα-P300转录激活复合物的组装及染色质募集，从而驱动脂肪酸氧化相关基因表达。在MASH肝脏中，该调控节点因SELENOH缺乏而被破坏，而补充硒可重建这一通路。综上，本研究表明硒稳态是核受体功能的核心调控因子，并为MASH提供了具有潜在价值的治疗方向。硒是一种必需微量营养素，以硒代半胱氨酸（Sec）的形式掺入硒蛋白中，Sec是一种含硒氨基酸。硒的生物效应主要由硒蛋白介导。迄今为止，已在人类中鉴定出25种硒蛋白，其功能主要涉及氧化还原反应。大多数硒蛋白具有硫氧还蛋白或类硫氧还蛋白折叠结构，强烈提示其功能与氧化还原相关。在部分硒蛋白中，Sec通常位于预测的催化位点，该位点含有“氧化还原盒”基序。尽管已有这些认识，但大多数硒蛋白的功能仍未被阐明，其确切底物也尚未确定。此外，硒蛋白是否具有不依赖氧化还原活性的其他功能仍不明确。个体的硒状态通过多种生物标志物评估，如总血清硒和循环血清蛋白。硒缺乏可能导致一种或多种血清蛋白表达不足和功能受损，可能促成疾病发病。越来越多的临床证据表明，硒水平低下与慢性肝病、酒精性肝病以及晚期肝纤维化之间存在关联。这些发现强调了硒和硒蛋白在维持肝功能中的潜在作用。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球流行病，其特征是超过5%的肝细胞中脂质积累。25∼30%的MASLD患者会发展为肝损伤、炎症和纤维化，即代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。慢性脂肪变性是驱动MASH的核心过程，可引发肝细胞应激，进而导致肝脏炎症与纤维化。降低肝细胞脂质含量的治疗策略可帮助肝细胞应对细胞应激，最终改善肝脏炎症与纤维化。然而，目前MASH的治疗手段仍然有限，仅有resmetirom（甲状腺激素受体β激动剂）和司美格鲁肽（GLP‑1受体激动剂）两种药物获FDA批准。以往研究表明硒在肝脂代谢中起着关键作用，尽管其确切功能仍难以捉摸。饮食诱导的硒缺乏猪模型中，肝脏脂质水平整体降低，推测与脂质合成受抑有关。在硒缺乏条件下，小鼠肝脏脂质代谢物发生显著改变，但特定脂质的变化趋势并不一致。总体而言，饮食诱导硒缺乏动物肝脏的不同代谢组学研究尚未得出明确结论。与之相反，在脂肪肝小鼠或大鼠模型中，补充硒或联合补锌均能显著减少肝脏脂质蓄积。尽管在AML12细胞和肝组织中观察到补硒可抑制脂质合成相关基因表达，但硒在生理和病理状态下调控肝脏脂质代谢的确切机制仍有待进一步阐明。硒补充通过SELENOH-PPARα轴减缓MASH的进展（摘自Advanced Science）
本研究发现，与其他慢性肝病相似，MASH患者肝脏中硒水平降低。进一步研究显示，肝脏硒蛋白翻译系统明显受损，导致硒蛋白合成障碍。通过膳食补硒或基因手段恢复硒蛋白合成的干预措施，均可显著减轻肝脏脂质蓄积并对MASH发挥保护作用。通过对肝脏中高表达的13种硒蛋白进行筛选，研究进一步鉴定出SELENOH是调控肝脏脂肪酸氧化（FAO）的关键分子，其通过与活化的PPARα相互作用参与MASH进程。值得注意的是，SELENOH调控脂质代谢的功能不依赖其氧化还原酶活性。综上，本研究揭示了硒调控肝脏脂质代谢的特异性且此前被忽视的机制，并提示补硒可作为MASH的潜在治疗手段。
https://doi.org/10.1002/advs.202519563
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