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标题：Selenium metabolism, lipid peroxidation, and ferroptosis sensitivity: Lessons from selenium deficiency
作者：Yoshiro Saito
链接：https://sciexplor.com/fos/articles/fos.2026.0036
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为什么缺硒会让细胞更容易发生铁死亡？
近年来，铁死亡作为一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡方式，已成为氧化应激、肿瘤、生物代谢及神经退行性疾病等领域的研究热点。而作为维持细胞氧化还原稳态的重要微量元素，硒（selenium）在铁死亡中的作用也越来越受到关注。
长期以来，研究者普遍认为GPX4是硒调控铁死亡的核心。然而，越来越多证据表明，真正决定细胞铁死亡敏感性的，或许不仅是GPX4，而是整个硒代谢网络（selenium metabolism）。
近日，Ferroptosis and Oxidative Stress（FOS）正式发表了日本东北大学（Tohoku University）Yoshiro Saito教授的最新小型综述"Selenium metabolism, lipid peroxidation, and ferroptosis sensitivity: Lessons from selenium deficiency"。文章结合作者团队二十余年来在硒生物学（selenium biology）、脂质过氧化（lipid peroxidation）及氧化应激（oxidative stress）领域的重要研究成果，系统总结了硒代谢如何影响脂质氧化、细胞抗氧化防御以及铁死亡易感性，并提出决定细胞铁死亡敏感性的，并不仅仅是GPX4，而是整个硒代谢网络（selenium metabolism），为理解铁死亡的发生机制提供了新的理论框架。
一、为什么缺硒会增加铁死亡敏感性？
1. 为什么硒不仅影响GPX4？
GPX4被认为是抑制铁死亡最关键的硒蛋白，因此很多研究都围绕GPX4展开。然而，GPX4为什么会失活？为什么缺硒会导致脂质过氧化并增加铁死亡敏感性？这篇综述给出了更加完整的答案。作者指出，硒不仅参与GPX4的合成，更通过调控整个硒蛋白网络，共同维持细胞氧化还原稳态。因此，硒缺乏影响的不只是GPX4，而是整个细胞抵御脂质过氧化的能力。
前期研究表明，细胞在缺硒条件下会出现明显的氧化损伤，并诱导一种非凋亡性细胞死亡形式。该过程具有铁死亡的部分特征，包括脂质过氧化增加，并可被维生素E等脂溶性自由基清除剂以及铁螯合剂去铁胺（deferoxamine）所缓解。
这些结果提示，硒缺乏导致的细胞损伤并非单纯由氧化应激伴随产生，而是与脂质自由基介导的膜损伤过程直接相关，进一步支持了硒代谢在调控铁死亡易感性中的重要作用。
图1硒缺乏诱导亚油酸和胆固醇的自由基介导氧化。
2. 为什么胆固醇氧化值得关注？
进一步研究发现，缺硒细胞中不仅存在磷脂氧化产物积累，还伴随着显著的胆固醇氧化产物增加，尤其是7β-羟基胆固醇等自由基介导的氧化产物。
传统铁死亡研究主要关注多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂过氧化，而胆固醇氧化在这一过程中的作用尚未得到充分认识。研究结果提示，胆固醇氧化可能通过改变细胞膜稳定性和结构特征，参与铁死亡相关的膜氧化损伤过程，进一步影响铁死亡相关的膜氧化损伤过程。这为理解铁死亡发生机制提供了新的研究方向。
二、哪些因素会影响硒代谢？
1. SBP2缺陷说明了什么？
硒蛋白的合成依赖复杂的硒代谢体系，其中SECIS（硒半胱氨酸插入序列）SBP2（结合蛋白2）是介导硒代半胱氨酸（Sec）插入和硒蛋白生成的关键因子。SBP2功能异常会导致多种硒蛋白表达受损，从而影响细胞整体抗氧化防御能力。
通过SBP2突变患者这一人类疾病模型，相关研究发现，硒蛋白合成障碍可导致体内脂质氧化产物明显增加，包括亚油酸氧化产物和胆固醇氧化产物。进一步研究表明，维生素E补充能够有效降低这些氧化损伤指标，提示硒依赖的抗氧化系统与维生素E介导的膜保护机制共同维持细胞脂质稳态。
图2 SBP2缺陷促进体内脂质过氧化，维生素E可改善其氧化表型。
2. 环境毒物如何增加铁死亡敏感性？
除营养缺乏和遗传因素外，外源性毒物也可能通过干扰硒代谢影响铁死亡过程。近年来研究发现，PRDX6（过氧化物还原酶6）参与细胞内硒利用和硒蛋白合成，其功能异常可能削弱细胞抗氧化能力。
以砷暴露为例，相关研究提示砷可能干扰细胞内硒利用过程，降低GPx4等关键硒蛋白的表达，使细胞更容易发生脂质过氧化并增加铁死亡敏感性。此外，汞、铅等环境污染物也可能通过影响硒依赖性抗氧化体系，促进氧化损伤发生。
3.为什么硒代谢是一个"网络"？
最新研究进一步表明，硒对铁死亡的调控作用不仅依赖于GPx4等硒蛋白，还涉及转录调控、CoQ10（辅酶Q10）相关抗氧化途径等多层次机制。因此，硒代谢并非单纯的营养因素，而是决定细胞抵御脂质过氧化和铁死亡的重要调控网络。
三、总结与展望：硒代谢在铁死亡调控中的重要作用
过去，人们更多关注的是GPX4如何抑制铁死亡。
而这篇综述进一步提出：
真正决定细胞铁死亡敏感性的，并不仅仅是GPX4，而是整个硒代谢网络。
从硒摄取、硒蛋白合成，到脂质氧化及氧化应激调控，硒代谢贯穿了铁死亡发生发展的多个关键环节。
随着越来越多研究揭示硒代谢与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病及衰老之间的联系，硒代谢有望成为未来调控铁死亡的重要研究方向，也可能成为新的疾病干预靶点。
Yoshiro Saito教授现任日本东北大学药学研究生院教授，长期致力于硒代谢、硒蛋白生物合成及氧化应激研究，是国际硒生物学与硒代谢领域的重要学者，在硒缺乏诱导脂质过氧化、硒蛋白功能及铁死亡相关机制等方面作出了具有代表性的贡献。
其团队较早报道了硒缺乏可诱导伴随脂质过氧化的非凋亡性细胞死亡，并揭示了胆固醇氧化、硒蛋白合成障碍及环境毒物暴露与脂质氧化损伤之间的重要联系，为后来铁死亡研究的发展提供了重要理论基础。
近年来，随着铁死亡成为生命科学研究热点，Saito教授团队又不断推动硒代谢与铁死亡交叉领域的发展，本综述正是对这一方向最新研究进展的系统总结。
欢迎引用：Saito Y. Selenium metabolism, lipid peroxidation, and ferroptosis sensitivity: Lessons from selenium deficiency. Ferroptosis Oxid Stress. 2026;2:202627. https://doi.org/10.70401/fos.2026.0036
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